Une approche thérapeutique centrée sur les effets conditionnels des drogues | Cairn.info
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Introduction

1 La dépendance aux drogues (héroïne, cocaïne, alcool et nicotine) est désormais considérée comme une pathologie chronique, émaillée d’épisodes de rechutes, résultant d’un dysfonctionnement des systèmes cérébraux de récompense. Il est bien établi que toutes les drogues entraînent une élévation inconditionnelle de la libération de dopamine dans le noyau accumbens par les neurones dopaminergiques provenant de l’aire tegmentale ventrale (Koob, 1992). Des agents pharmacologiques qui modulent l’activité de ces neurones, ou de leurs neurones cibles dans le noyau accumbens, peuvent présenter un intérêt pharmacologique dans la prise en charge des dépendances. Le récepteur D3 de la dopamine (RD3) identifié en 1990 semble particulièrement impliqué dans les effets des drogues (Sokoloff et al., 1990). Contrairement aux récepteurs D1 et D2 (RD1 and RD2) il est faiblement exprimé dans le système nerveux central et localisé surtout dans l’écorce du noyau accumbens, une région identifiée comme essentielle dans les effets des drogues (Bouthenet et al., 1991; Diaz et al., 1995; Lévesque et al., 1992). Une corrélation significative a été mise en évidence entre un polymorphisme de son gène et la dépendance à l’héroïne et la dépendance aux drogues chez des sujets schizophrènes, suggérant qu’un dysfonctionnement de ce gène pourrait être impliqué dans la vulnérabilité aux drogues (Duaux et al., 1998; Krebs et al., 1998). Une élévation de l’expression de ce récepteur est retrouvée dans le noyau accumbens de sujets cocaïnomanes décédés d’overdose (Staley et Mash, 1996). Cet article décrit les arguments pharmacologiques soutenant l’utilisation d’agents sélectifs du RD3 dans le traitement de la dépendance aux drogues.

Implication des voies dopaminergiques dans lessystèmes cérébraux de récompense

2 De nombreux arguments montrent que le système mésocorticolimbique, qui se projette de l’aire tegmentale ventrale vers le noyau accumbens, mais aussi le cortex frontal, le cortex olfactif, l’amygdale et le septum, représente un substrat essentiel des propriétés hédoniques et renforçantes des drogues. Milner a mis en évidence en 1954 un système cérébral de récompense en constatant que ces diverses structures étaient fortement stimulées par l’animal par l’intermédiaire d’électrodes intracraniales (Milner, 1991). La destruction des neurones dopaminergiques par la 6-hydroxydopamine induit l’extinction du comportement d’autoadministration de cocaïne et d’amphétamine chez l’animal en quelques jours et une diminution de l’effet renforçant de la cocaïne, évalué par des protocoles de renforcements progressifs. Les agonistes et antagonistes dopaminergiques modulent l’autoadministration de psychostimulants chez le rat, un effet relié à une interaction avec le système de récompense cérébral, car similaire aux modifications comportementales observées lors du changement de la dose unitaire de drogue durant les épisodes d’autoadministration (Caine et Koob, 1994).

3 Ainsi, il apparaît que les neurones dopaminergiques mésolimbiques sont essentiels dans les effets renforçants et hédoniques des drogues. L’écorce du noyau accumbens, une structure cible essentielle de ces neurones, se projette indirectement sur le cortex préfrontal et reçoit des afférences de l’hippocampe et de l’amygdale. Ces connections spécifiques de l’écorce du noyau accumbens, qui en font une composante de « l’amygdale élargie », impliquent cette structure dans le contrôle de la motivation et des stimuli environnementaux liés au contexte de la prise de drogue. La protéine et l’ARNm du RD3 et du RD1 sont très fortement exprimés dans cette structure (Cador et al., 1989; Zahm et Brog, 1992).

Implication du RD3 dans la sensibilisation comportementale

4 L’administration répétée de drogue induit chez l’animal une sensibilisation comportementale, c’est-à-dire une augmentation de la réponse à l’administration de la même dose de drogue. Ce processus a été impliqué dans le phénomène de dépendance; il semble en effet que les effets renforçants des drogues sont accrus lors des prises répétées. L’observation que la protéine et les transcrits du RD3 sont anormalement élevés dans le noyau accumbens de cocaïnomanes décédés d’overdose fait penser que le RD3 pourrait être impliqué dans ce phénomène (Staley et Mash, 1996). Cette hypothèse est également soutenue par le fait que le RD3 est impliqué dans un autre modèle de sensibilisation comportementale, qui est observé chez le rat hémi-parkinsonien traité de façon répétée par la lévodopa. Dans ce modèle, l’augmentation progressive des rotations controlatérales produites par la lévodopa résulte d’une augmentation progressive de la sensibilité des neurones striataux dénérvés causée par une induction de l’expression du RD3 dans le striatum (Bordet et al., 1997). Une augmentation de l’expression de ce récepteur a été récemment montrée chez des souris traitées à la cocaïne et développant une sensibilisation comportementale, ce qui confirme l’implication du RD3 dans la sensibilisation comportementale aux drogues (Le Foll et al., soumis).

Rôle du RD3 dans les effets renforçants de la cocaïne

5 Les effets de la cocaïne dépendent de la stimulation du RD1 (Caine et Koob, 1994). Les antagonistes de ce récepteur bloquent une grande partie des effets de la cocaïne, notamment l’hyperactivité locomotrice, qui est aussi largement atténuée chez des souris dont l’expression du RD1 a été invalidée (Xu et al., 1994). Les effets subjectifs de la cocaïne, mesurés dans des protocoles de discrimination, et les effets récompensants de cette drogue, mesurés dans des protocoles d’autoadministration, sont également bloqués par les antagonistes du RD1 (Maldonado et al., 1993).

6 Mais le RD3 paraît aussi impliqué dans les effets de la cocaïne : chez des rats entraînés à s’autoadministrer de la cocaïne par voie intraveineuse, l’administration d’agonistes préférentiels du RD3 diminue de façon dose-dépendante l’administration de cocaïne, et leur puissance à produire cet effet est corrélée à celle pour stimuler le RD3 (Caine et Koob, 1993). Cet effet est identique à celui observé lorsque l’on augmente la dose unitaire de cocaïne que le rat peut s’autoadministrer, ce qui suggère que ces agonistes augmentent les effets renforçants de la cocaïne. De plus, l’administration de faibles doses de 7-OH-DPAT, un agoniste préférentiel du RD3, augmente le « point de rupture » dans un protocole d’autoadministration de cocaïne à ratio progressif (dans ce paradigme, le point de rupture est la tâche maximale au-delà de laquelle l’animal cesse les autoadministrations, et reflète la valeur motivationnelle de la drogue) (Caine et Koob, 1995). À l’inverse, le nafadotride, l’antagoniste préférentiel du RD3, augmente l’autoadministration de cocaïne à une dose correspondant à un blocage du RD3, un effet correspondant à une atténuation des effets renforçants de la cocaïne (Caine et al., 1997). De plus, des agonistes préférentiels du RD3 se substituent à la cocaïne chez le rat et le singe (Lamas et al., 1996). Ces observations suggèrent que la stimulation des récepteurs D1 et D3 de la dopamine contribuent ensemble à produire ou à augmenter les effets renforçants de la cocaïne.

Identification d’un agoniste partiel et sélectif du RD3 : le BP 897

7 Tous ces éléments mettent en évidence l’intérêt thérapeutique des agents sélectifs du RD3 dans le traitement de la dépendance aux drogues. Les agonistes et antagonistes D3 pourraient être utilisés respectivement comme substituts ou comme agents bloquants des effets des drogues. Toutefois, les stratégies thérapeutiques tentant uniquement de bloquer ou de remplacer les effets aigus des drogues semblent inefficaces vis-à-vis du processus de la dépendance elle-même, qui amène à la prise non contrôlée de drogue et aux rechutes. De plus, le risque d’induire une pharmacodépendance aux agonistes du RD3 n’est pas à négliger, car ces composés sont autoadministrés par des rats préalablement entraînés à la drogue (Caine et Koob, 1993). Pour cette raison, nous avons recherché des agonistes partiels, dont l’intérêt avait déjà été proposé dans le traitement des dépendances (Pulvirenti et Koob, 1994). Des agonistes partiels pourraient avoir un effet significatif sur les circuits de récompense régulés par la dopamine, en normalisant la transmission synaptique dopaminergique, mais sans posséder les effets renforçants des agonistes pleins.

8 Le BP 897 a été sélectionné dans une série de nouveaux composés, synthétisés par le groupe dirigé par C.G. Wermuth à l’Université de Strasbourg (Pilla et al., 1999). C’est un agoniste partiel et sélectif du RD3. Comme agoniste partiel, il peut agir comme un agoniste lorsque le niveau de dopamine est faible, ou comme un antagoniste lorsqu’il est élevé. Il se comporte ainsi comme un agent normalisant la transmission de la dopamine par le RD3.

Inhibition du comportement de recherche de drogue par le BP 897

9 Le risque de créer une nouvelle dépendance par la prise d’agonistes de la dopamine n’est pas à négliger : ces produits se substituent à la cocaïne chez l’animal entraîné. Il était donc très important de s’assurer que le BP 897 n’avait pas de propriétés addictives, ou encore renforçantes dans les modèles animaux d’autoadministration. Les propriétés renforçantes du BP 897 ont été recherchées dans le laboratoire du Pr. B.J. Everitt, à l’Université de Cambridge, en utilisant un protocole de renforcement continu chez le rat. Lorsque le BP 897 est substitué à la cocaïne, le comportement d’autoadministration diminue rapidement en quelques jours, ce qui indique que le BP 897 ne possède pas des propriétés renforçantes suffisantes pour entretenir le comportement d’autoadministration par l’animal (Pilla et al., 1999). De plus, et à l’encontre des agonistes classiques de la dopamine, le BP 897 ne modifie pas l’autoadministration de cocaïne chez le rat (Fig. 1) et le singe. Il apparaît ainsi que le BP 897 ne possède pas d’effet renforçant intrinsèque et n’a donc que peu de chance de posséder des propriétés addictives.

10 Les facteurs environnementaux apparaissent comme une des causes majeures de rechute chez le sujet dépendant sevré, notamment dans l’addiction aux psychostimulants, mais également à la nicotine et l’héroïne (O’Brien et Mc Lellan, 1996). De plus des facteurs environnementaux associés à la prise de drogue peuvent induire et maintenir un comportement de recherche de drogue chez l’animal, mais également déclencher une envie de prise de drogue après un sevrage prolongé (Arroyo et al., 1999). La diminution des effets motivationnels de tels facteurs environnementaux pourrait représenter une méthode efficace pour prévenir le comportement de recherche de drogue et représenter une stratégie thérapeutique utile dans le traitement des troubles addictifs et particulièrement de la rechute (Le Foll et al., 2000; O’Brien et Mc Lellan, 1996).

11 Un protocole de renforcement de second ordre a été utilisé pour évaluer l’effet du BP 897 sur le comportement de recherche de drogue induite par des facteurs environnementaux. Des rats ont été initialement entraînés à s’autoadministrer de la cocaïne par voie intraveineuse en appuyant sur un levier. L’appui sur le levier est associé à un stimulus lumineux qui devient un stimulus conditionnel (C.S.). Durant la phase d’apprentissage, le nombre d’appui sur le levier nécessaire pour obtenir le C.S. est progressivement augmenté, de même que le nombre de C.S. nécessaires pour obtenir une administration de cocaïne. Le stimulus conditionnel acquiert ainsi progressivement des propriétés récompensantes et est capable de maintenir et de contrôler le comportement de recherche de drogue (Arroyo et al., 1999). Finalement, la mesure du nombre d’appuis sur le levier que le rat ainsi conditionné effectue permet d’évaluer la motivation à s’autoadministrer la cocaïne induite par la présentation du stimulus conditionnel. Le BP 897 diminue de façon dose-dépendante le comportement de recherche de cocaïne (Fig. 1), sans altérer les performances motrices des rats. Ces résultats montrent que le BP 897, sans posséder d’effet renforçant intrinsèque, est capable de diminuer un comportement de recherche de cocaïne induit par des facteurs environnementaux.

Conclusion : intérêt thérapeutique des agents sélectifs du RD3

Figure 1

Un agoniste sélectif et partiel du récepteur D3 (BP 897) réduit le comportement de

Figure 1
Figure 1 Un agoniste sélectif et partiel du récepteur D3 (BP 897) réduit le comportement de recherche de cocaïne chez le rat, sans avoir de propriétés addictives. Lors de sessions régulièrement espacées, des rats sont entraînés à s’autoadministrer par voie intraveineuse de la cocaïne en appuyant sur un levier (A). Le BP 897, testé lorsque ce comportement s’est stabilisé au cours des sessions, ne modifie pas l’autoadministration de cocaïne, ce qui indique qu’il n’a pas de propriétés addictives. Par la suite, un stimulus neutre (un éclat lumineux) est associé à chaque auto-injection de drogue (B), et acquiert progressivement un pouvoir renforçant qui finalement maintient le comportement de recherche de cocaïne, même en l’absence de délivrance de la drogue (C). Durant cette dernière phase, le comportement de l’animal, qui reflète l’envie de drogue suscitée par le stimulus lumineux, est réduit de manière dose-dépendante par le BP 897. * P < 0.05 et ** P < 0.01 contre témoins par un test d’analyse de la variance (11 animaux par groupe). D’après réf. (Sokoloff et Schwartz, 1999)

Un agoniste sélectif et partiel du récepteur D3 (BP 897) réduit le comportement de

12 Le RD3 est exprimé de façon sélective dans une région qui apparaît essentielle aux effets des drogues et aux stimuli conditionnels associés. Il est impliqué dans les phénomènes de sensibilisation comportementale et dans les effets renforçants de la cocaïne. Le BP 897, premier agoniste partiel et hautement sélectif du RD3, présente la propriété jamais décrite auparavant de diminuer le comportement de recherche de cocaïne déclenché par des facteurs environnementaux, sans avoir lui-même de propriétés addictives. Cette capacité à modifier un comportement de recherche de drogue en l’absence de propriétés renforçantes intrinsèques montre que les mécanismes neurobiologiques mis en jeu dans l’effet hédonique des drogues et l’effet de stimuli environnementaux liés à la drogue sont dissociables pharmacologiquement, ce qui est en accord avec les données neuro-anatomiques (Meil et See, 1997; Whitelaw et al., 1996). L’agonisme partiel et la sélectivité envers le RD3 semblent essentiels pour obtenir ce profil pharmacologique, car les agonistes pleins ou les agents non sélectifs possèdent des propriétés renforçantes intrinsèques, sont autoadministrés et sont également capables d’augmenter les effets renforçants de la cocaïne. Le profil d’agoniste partiel pourrait donner au BP 897 un « effet tampon » lui permettant de s’opposer, comme un antagoniste, aux modifications neuronales initiées par les augmentations conditionnelles de libération de dopamine et de maintenir, comme un agoniste, un niveau modéré de stimulation du RD3 pouvant contre-carrer l’effet du manque. L’utilité de composés comme le BP 897 pouvant diminuer la vulnérabilité aux rechutes tout en présentant un faible risque d’induction de pharmacodépendance, reste à tester cliniquement.
Reçu en mai 2001

Français

Résumé

Les propriétés hédoniques et renforçantes des drogues sont reliées à leur interaction avec les systèmes dopaminergiques cérébraux. Toutes les drogues entraînent une élévation de dopamine dans l’écorce du noyau accumbens, une région cérébrale qui coexprime les récepteurs D1 (RD1) et les récepteurs D3 (RD3) de la dopamine. Le récepteur D3 de la dopamine a été impliqué dans des phénomènes de sensibilisation compor~tementale et dans la dépendance aux drogues par des données pharmaco~logiques et d’études post-mortem et génétiques. Des agents sélectifs de ce récepteur pourraient présenter un intérêt thérapeutique en interagissant avec les propriétés renforçantes des drogues. Un agoniste partiel et spécifique du RD3, le BP 897, présente la propriété de réduire le compor~tement de recherche de drogue induit par la présentation de stimuli environnementaux préalablement associés à la prise de cocaïne sans posséder de propriétés renforçantes en lui-même. Comme ces stimuli environnementaux liés au contexte de la prise de drogue maintiennent le comportement de recherche de drogue chez l’animal et déclenchent un besoin irrépressible de prise de drogue et des rechutes chez l’homme, des agents comme le BP 897 représentent une classe thérapeutique nouvelle, dénuée du risque de maintenir une pharmacodépendance.

Mots clés

  • Neurobiologie
  • Cocaïne
  • Pharmacologie
  • Récepteur
  • Besoin
English

Abstract

Hedonic and reinforcing properties of drugs of abuse are associated with the brain dopaminergic system. All drugs increase dopa~mine in the shell of nucleus accumbens, a brain region which express the D1 (D1R) and D3 (D3R) dopamine receptors. Converging pharmacological, human post-mortem and genetic studies suggest the involvement of the D3R in reinforcing effects of drugs. The D3R is also implicated in the behavioral sensitization process. These data suggest the use of D3R agonists as partial substitutes to treat cocaine-dependence, by affecting its reward component. However, substitution therapies maintain dependence and may be inefficient on drug craving and relapse, which are the unsolved and critical problems in the treatment of drug addiction. Recently, a highly selective and partial D3R agonist, BP 897, was shown to reduce cocaine-associated cue~controlled behaviour in rats, without having any primary intrinsic effects. As drug-associated cues maintain drug-seeking in animals and elicit craving and relapse in humans, such D3R agents have potential therapeutic applications.

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Bernard Le Foll
Laboratoire de Physiologie, Université René Descartes, Paris, France
Sylvie Perachon
Laboratoire de Physiologie, Université René Descartes, Paris, France
Jean-Charles Schwartz
Unité de Neurobiologie et Pharmacologie Moléculaire de l’INSERM, Centre Paul Broca, 75014 Paris, France
Laboratoire de Physiologie, Université René Descartes, Paris, France
Pierre Sokoloff
Laboratoire de Physiologie, Université René Descartes, Paris, France
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